Leonard Shelby ne porte que des costumes de grands couturiers et ne se déplace qu'au volant de la dernière-née de Jaguar. Il n'habite par contre que dans des motels miteux. L'existence de Leonard Shelby est tout entière consacrée à une vengeance : il traque l'homme qui a violé et assassiné sa femme. Sa recherche en solitaire, déjà extrêmement difficile en soi, est encore compliquée par le fait qu'il souffre d'une forme incurable de perte de mémoire, maladie rare connue sous le nom d'amnésie antérograde. Bien qu'il puisse se souvenir de détails de son passé, il est incapable de savoir ce qu'il a fait dans le quart d'heure précédent, où il se trouve, où il va et pourquoi... Pour ne jamais perdre son objectif de vue, il a structuré sa vie à l'aide de fiches, de 'post-it', de photos polaroïd, de tatouages sur le corps. Leonard connaît son passé jusqu'à un certain point. Mais qui est-il devenu vraiment depuis qu'il a perdu la capacité d'envisager comme un tout les fragments de lui-même?